Синтетические антибактериальные средства. Фармакологическая характеристика

Книга: Конспект лекций Фармакология

12.2.3. Синтетические противомикробные средства различной химической структуры.

К этой группе относятся различные химические соединения, синтезированные позже, чем сульфаниламидные препараты, которые отличаются от них и антибиотиков строению, механизму и спектру антибактериального действия. Все они имеют высокую антибактериальную активность и предпочтительное влияние на возбудителей кишечных инфекций и заболеваний мочевых путей, в том числе инфекций, которые трудно поддаются лечению другими противомикробными средствами. Препараты, которые представлены в этом разделе, представлены следующими химическими группами:

1. Производные хинолона И поколения, производные 8-оксихинолина (нитроксолин, хлорхінальдон, хиниофона, інтетрикс).

2. Производные хинолонов II поколения, производные нафтиридину (кислоты налидиксовая, оксолінієва, піпемідієва).

3. Производные хинолонов III поколения, фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин).

4. Производные хіноксаліну (хіноксидин, диоксидин).

5. Производные нитрофурана (фурацилин, фуразолидон, фуразолін, фурадонин, фура-гин, фурагин растворимый).

6. Производные имидазола (метронидазол).

12.2.3.1. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА (8-ОКСИХИНОЛИНА И 4-ХИНОЛОНА).

Препараты этой группы представлены галоїдо- (нитроксолин, мексазаі мексаформ, хиниофона) и нітропохідними соединениями. Они подавляют жизнедеятельность микроорганизмов, образуя комплексные соединения с ионами металлов, что снижает их ферментативные процессы и функциональную активность. Кислота піпемідієва, например, селективно подавляет синтез ДНК бактерий, имеет широкий спектр противомикробного действия, которая распространяется на грамотрицательные бактерии, возбудителей протозойных заболеваний (дизентерийная амеба, лямблии, трихомонады, балантидії). Препараты этой группы эффективны в отношении антибіотикорезистентних бактерий в связи с отсутствием в них перекрестной резистентности.

Фармакокинетические свойства препаратов определяются разной степенью абсорбирования в пищеварительном канале: энтеросептол и интестопан плохо абсорбируются, что способствует созданию в кишках их высокой концентрации и используется при инфекционных заболеваниях кишок. Нитроксолин, кислоты піпемідієва и оксолінієва хорошо абсорбируются и выделяются почками в неизмененном состоянии, что обеспечивает антибактериальное действие в мочевых путях.

Хлорхінальдон обладает антибактериальным, протимікозну, антипротозойну активность. Наибольшую активность проявляет грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий.

Назначают при кишечных инфекционных заболеваниях (дизентерия, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции, инфекции, вызванные стафилококком, протеем, энтеробактериями), а также при дисбактериозе.

Інтетрикс по химическому строению близок к нитроксолину и хлорхінальдону, содержит поверхностно активное вещество. Обладает противомикробным, протиамебну, протимікозну действие.

Назначают в случаях острой диареи инфекционного происхождения, дисбактериоза, амебиаза.

Хиниофона широкого применения не имеет. Назначают при амебній дизентерии.

Назначая препараты этой группы внутрь, следует учитывать, что в случае длительного применения их, а также у людей с повышенной к ним чувствительностью могут возникать побочные эффекты: периферический неврит, миелопатия, поражение зрительного нерва, нарушение функции печени, почек, аллергические реакции. Поэтому, несмотря на их значительную антибактериальную активность, лечение ими проводят очень ограниченно. При инфекционных заболеваниях кишок применяют хлорхінальдол и интестопан, мочевых путей - нитроксолин.

Нитроксолин (5-НОК, уритрол - 5-нитро-8-оксихінолін) действует на всех возбудителей инфекционных заболеваний мочеполовых органов и считается одним из самых эффективных уросептичних средств. К спектра его действия кроме грамположительных и грамотрицательных бактерий входят грибы. Он эффективен также и относительно антибіотикорезистентних возбудителей. Хорошо проникает в ткани, особенно почек и предстательной железы. Несмотря на быструю абсорбцию и выделение в неизмененном виде, считается наименее токсичным по сравнению с другими производными 8-оксихинолина.

Побочное действие: диспепсические явления (для предотвращения применять во время еды), аллергическая сыпь. Моча при лечении нитроксолином приобретает шафраново-желтого цвета.

Противопоказания: повышение чувствительности к производным 8-оксихинолина.

Кислота піпемідієва тоже относится к производным хинолина. По химическому строению ее можно рассматривать как видоизмененную молекулу кислоты налидиксовой - производной нафтиридину, родственного с оксихіноліном. Имеет высокую антибактериальную активность в отношении инфекций мочевых путей, особенно вызванных протеем, кроме грибов, амеб, микобактерий туберкулеза. Не имеет перекрестной резистентности возбудителей между кислотой піпемідієвою и антибиотиками. С рифампицином и гентамицином проявляет синергизм.

Побочное действие: в случае резорбтивного действия может подавлять иммунобиологическую реактивность.

Кислота оксолінієва (грамурин, уриграм) - производная 4-хинолона. Имеет широкий спектр действия, особенно эффективна в отношении грамотрицательных микробов, в том числе резистентных к другим химиотерапевтическим средствам.

Механизм действия заключается в торможении активности клеточных ферментов. Применяется для лечения и профилактики преимущественно острых инфекционных заболеваний мочевых путей.

Побочное действие: диспепсические явления, головная боль, беспокойство, тахикардия, нарушение сна. При недостаточности почек возможна кумуляция.

Противопоказания: эпилепсия, беременность, период лактации, детям до 2 лет. Кислоту оксолінієву нельзя назначать одновременно с противоэпилептическими средствами, антикоагулянтами, пероральными противодиабетическими средствами: нарушает их инактивацию в печени.

12.2.3.2. ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТИРИДИНУ.

Некоторые производные нафтиридину оказались родственными производными 8-оксихинолина.

Значительную хіміотерапевтичну активность имеет кислота налидиксовая (1-этил-7-метил-4-ОН-1,8-нафтиридину-С-карбоновая кислота), которую относят к резервным препаратам в случаях нечувствительности возбудителей к большинству антибиотиков и сульфаниламидных препаратов. К спектра ее противомикробного действия входят грамотрицательные микроорганизмы; грамположительных кокков и патогенных аэробов является неактивной.

В зависимости от концентрации может проявлять бактериостатическое или бактерицидное действие, которое основывается на связывании ионов двухвалентного железа, что ограничивает его участие в ферментативных процессах микроорганизмов. Таким образом, кислота налидиксовая не только нарушает функцию ДНК, но и подавляет ее репарацию.

Фармакокинетика. Кислота налидиксовая быстро абсорбируется (минимальная концентрация в крови достигается через 2 ч), активно связывается с белками крови (70 - 90 %), плохо проникает в ткани. Наибольшее количество его обнаруживается в почках, через которые 80 % дозы выделяется преимущественно в не-измененном виде (10 % метаболитов). В моче щелочной реакции содержание кислоты налидиксовой повышается. Часть препарата (20 % дозы) выделяется с желчью.

Показания: лечение и профилактика острых заболеваний мочевых путей, которые вызваны чувствительными к нему микроорганизмами, энтероколит, холецистит, воспаление среднего уха и другие заболевания, которые вызваны хіміорезистентними возбудителями.

Побочное действие: тошнота, рвота, диарея, головная боль,головокружение,аллергические реакции, фотодерматозами - повышение чувствительности кожи к солнечному свету.

Противопоказания: нарушение функции печени, угнетение дыхательного центра, недостаточность почек, первые три месяца беременности, детям до 2 лет.

Не следует применять кислоту налідиксову с производными нитрофурана: уменьшается ее антибактериальная активность.

12.2.3.3. ПРОИЗВОДНЫЕ ФТОРХІНОЛОНУ.

На основе структуры налидиксовой кислоты синтезированы новые высокоперспективные антибактериальные средства II и III поколений - производные 4-хинолона, особенно фтор-хинолоны (офлоксацин - заноцин, ципрофлоксацин, цифран, норфлоксацин). Эти препараты отношении некоторых возбудителей в 10 - 20 раз активнее, чем кислота налидиксовая, имеют широкий спектр бактерицидного действия, которое обусловлено угнетением субъединицы А ДНК-гідрази бактерий, что обеспечивает суперскручування ДНК бактерий для упаковки длинной хромосомы внутрь клеточной оболочки, т.е. репликацию ДНК; имеют высокую активность в отношении большинства известных возбудителей бактериальной инфекции на всех этапах ее развития. В связи с этим производные группы 4-хинолона в основном относят к препаратам широкого спектра действия.

Об этом свидетельствует и клиническая практика, которая в последние годы приобрела определенный опыт применения таких хинолонов, как ципрофлоксацин (ципробай), пефлоксацин, офлоксацин (таривид, заноцин) и др., относящихся к производным хинолонов и являются новыми современными антибиотиками.

Резистентность к ним развивается медленно вследствие одностадийных хромосомных мутаций. Препараты этих групп можно сочетать с другими антибактериальными средствами, за исключением тетрациклинов, рифампицина и производных нитрофурана.

Фармакокинетика. В общих свойств этой группы относят хорошую абсорбцию в пищеварительном канале, высокую биодоступность, большой объем распределения в тканях, низкая степень связывания с белками крови, долгий период выведения, в течение которого метаболизируется значительная часть препарата, преимущественное выведение через почки в неизмененном виде.

Для фторхинолонов присущи:

1. Сверхширокий спектр действия.

2. Чувствительность более 97 % возбудителей.

3. Хорошая проницаемость внутрь микроорганизмов.

4. Быстрая и полная абсорбция, поступления во все органы и ткани.

5. Значительная продолжительность действия, что позволяет назначать препарат 1-2 раза в сутки.

Фторхинолоны применяют при различных инфекциях ЦНС, дыхательных путей, пищеварительного канала, почек и мочевых путей, при гонорее, костно-суставной патологии, эндокардите, инфекционных заболеваниях кожи и мягких тканей, для борьбы с внутрибольничной инфекцией.

Побочное действие: диспепсические явления, расстройство функций ЦНС, фотодерматозами-повышение фоточувствительности кожи, повышение свертываемости крови.

Противопоказания: негативно действуют на хрящевую ткань, поэтому их не рекомендуют применять детям с незавершенным ростом костно-суставного аппарата, беременным, кормящим.

12.2.3.4. ПРОИЗВОДНЫЕ ХІНОКСАЛІНУ.

Производные хіноксаліну имеют широкий спектр противомикробного действия, эффективные в отношении Proteus vulgaris, синегнойной палочки, палочки Фридлендера, кишечной и дизентерийной палочки, сальмонелл, стафіло-и стрептококка, возбудителей газовой гангрены. Эффективны при химиорезистентных формах возбудителей.

Применяют при тяжелых формах гнойного воспаления и септического состояния, особенно при неэффективности других противомикробных средств. Фармакокинетические особенности зависят от пути применения препаратов.

Лечение проводят в условиях стационара под наблюдением врача, поскольку препаратам этой группы свойственна побочное действие: диспепсические явления, головная боль, головокружение, аллергическая сыпь, судороги.

Наиболее опасным для препаратов этой группы является индивидуальная непереносність, в связи с чем перед назначением следует это выяснить. Индивидуальная непереносність является абсолютным противопоказанием к их назначению.

Диоксидин (1,4-диоксид 2,3-6іс-(оксиметил) хіноксаліну) - вводят в полости, применяют местно при ранах и внутривенно только взрослым. Перед применением проводят пробу на переносимость путем введения 10 мл 1% раствора в полость. Если в течение 3 - 6 часов побочных явлений нет, начинают курсовое лечение. Продолжительность его зависит от течения заболевания, эффективности лечения. При благоприятных условиях препарат вводят в течение трех недель и более.

Хіноксидин (2,3 - д и - (ацетоксимети л) хіноксалін-1,4-диоксид) - назначают только взрослым внутрь в течение 7 - 14 дней.

Побочное действие: помимо явлений, свойственных всем производным хіноксаліну, может оказаться в развитии кандидамікозу, что требует своевременного назначения протимікозних средств. Внедрение в практику производных хіноксаліну значительно повысило эффективность лечения больных с сепсисом, особенно возбудителем которого является стафилококк или синегнойная палочка.

12.2.3.5. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА.

По химическому строению это соединения с нітрогрупою в 5-м положении фуранового ядра. В зависимости от концентрации в среде они вызывают бактериостатическое или бактерицидное действие, имеют широкий противомикробный спектр. К ним чувствительны кишечная и дизентерийная палочки, возбудители паратифа, сальмонеллы, холерный вибрион, крупные вирусы, возбудители газовой гангрены, лямблии, трихомонады, в том числе устойчивых к сульфаниламидным препаратам и антибиотикам. К производным нитрофурана резистентность у бактерий формируется значительно медленнее. Это связано с нетипичным для большинства химиотерапевтических средств механизмом антибактериального действия нитрофуранов: препараты этой группы необратимо нарушают активность основного донатора Н+ в клетке (НАДН), прекращая этим функцию дыхательной цепи. Кроме того, они тормозят цикл лимонной кислоты и ряд биохимических процессов в микробной клетке, что нарушает структуру ее оболочки.

Производные нитрофурана не имеют местного раздражающего действия и в целом малотоксичны, не снижают иммунитет и даже несколько повышают сопротивляемость организма инфекции.

Побочное действие: диспепсические явления, аллергические реакции, кровоточивость и нарушения менструального цикла (антиагрегационное действие); возможны метгемоглобинемия, неврит, нарушения функции почек, а также эмбриотоксичность. Тератогенное действие этим средствам не свойственна. Дисбактериоз и кандидоз развиваются редко.

Препараты хорошо абсорбируются в пищеварительном канале, быстро впитываются и равномерно распределяются в тканях, но в плазме крови остаются надолго; хорошо проникают через плаценту в ткани плода и навколоплодову жидкость.

Превращения производных нитрофурана на 8 % происходит в печени путем восстановления нітрогруп, остальная часть выводится в неизмененном виде почками, частично через желчь и с фекалиями.

Для предотвращения возможной побочном действии рекомендуется больше пить щелочных жидкостей, ускоряет выведение препаратов почками. Одновременное назначение аскорбиновой кислоты, салицилатов, даже кислот с антибактериальным действием (например налидиксовой кислоты), задерживает их вывода, способствует кумуляции в организме.

Противопоказания: повышенная индивидуальная чувствительность (идиосинкразия) и нарушение функции почек.

Производные нитрофурана несколько отличаются между собой преимущественным воздействием на отдельные виды микроорганизмов, фармакокинетикой, показаниями и особенностями применения.

Фурацилин по способу применения относится к антисептикам (см. стр 409), его назначают больным с инфицированными ранами и при различных хирургических заболеваниях.

Фуразолидон (фуроксон, трихофурон) имеет большую активность в отношении грамм-отрицательных бактерий кишечной группы (возбудителей дизентерии, брюшного тифа, паратифа), чем грамположительных, и ему свойственна меньшая токсичность. Кроме того, имеет противотрихомонадных и протилямбліозну активность. В тех случаях, когда кампілобактерійний фактор имеет существенную роль, препарат показан больным язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки. Сравнительно меньше влияет на возбудителей инфекционной, в частности газовой гангрены. В механизме антибактериального действия свойственно угнетение МАО, поэтому фуразолидон нельзя сочетать с другими ингибиторами МАО - например, трициклическими антидепрессантами (імізин), непрямыми адреномиметиками (эфедрин, фенамин), анорексигенними средствами (фепранон). При применении надо соблюдать диету, изымая продукты, содержащие тирамин (сыр, кофе, сливки). Кроме того, фуразолидон имеет тетурамоподібпу действие, сенсибілізуючи организм к алкоголю, и его можно назначать больным алкоголизмом.

Кроме типичных для всей группы побочных эффектов фуразолидон может вызывать диспепсические явления.

Фурадонин (нітрофурантоїн, фурадантин, ніфурантоїн) имеет большую эффективность при инфекциях мочевых путей. Назначают больным пиелит, пиелонефрит, цистит, уретрит, при урологических операциях и манипуляциях.

Побочное действие и противопоказания такие же, как и для фуразолидона. Препарат не следует сочетать с кислотой на-лідиксовою: задерживает его в тканях и снижает поступления в мочевых путей, вследствие чего уменьшается противобактериальный эффект в этой области.

Фурагин - показан при заболеваниях мочевых путей. Его можно применять местно в хирургической, акушерско-гинекологической и офтальмологической практике.

Фурагин растворимый (солафур, фурамаг) по противомикробной активностью подобный к фурагину. Назначают при тяжелых фор мах инфекционных заболеваний, в комплексе с другими антибактериальными препаратами - при брюшном тифе и паратифах

12.2.3.6. ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА.

Метронидазол чаще назначают как протипротозойний средство. Однако в спектре его действия является влияние на анаэробные возбудители, которые имеют нітроредуктази. Как антибактеріаль ный средство применяют для лечения боль ных с гнойной рановою инфекцией, анаэробной инфекцией органов дыхания, мочевых путей, брюшной полости, для профилактики раневой инфекции перед операцией. Имеет высокую активность в отношении Helicobacter pylori.

Синтетические противомикробные средства различной химической структуры.

Название. Формы выпуска, средние терапевтические дозы, способы применения.

Нитроксолин Таблетки по 0,05 г, покрытые оболочкой.

Nitroxolinum Внутрь по 0,1 г 4 раза в день в течение 2 - 3 недель

Кислота налидиксовая Капсулы и таблетки по 0,5 г.

Acidum nalidixicum Внутрь по 0,5 - 1 г 4 раза в день в течение 7 дней

Ципрофлоксацин Таблетки по 0,25, 0,5 и 0,75 г. В ампулах по 10 мл 1% раствора (для

Ciprofloxacinum разведения). Раствор для инфузий 0,2% по 50 и 100 мл

Дозы и пути введения зависят от тяжести заболевания.

Назначают 2 раза в день в течение 5-15 дней

Норфлоксацин Таблетки по 0,4 г.

Norfloxacinum Внутрь по 1 табл. 2 раза в день утром и вечером во время еды

в течение 7 - 14 дней

Офлоксацин Таблетки по 0,2 г.

Ofloxacinum Внутрь по 1 -2 табл. (не разжевывать) 2 раза в день в течение 7 - 10 дней, но не более 4 недель

Фуразолидон Таблетки по 0,005 г.

Furazolidonum Внутрь 0,1 г 4 раза в день в течение 1 (лямблиоз), 3 (трихомоноз) и 10 (дизентерия) дней

Фурадонин Таблетки по 0,05 г; таблетки, растворимые в кишечнике, по 0,1 г.

Furadoninum Внутрь по 0,1 -0,15 г 3 - 4 раза в день в течение 5 - 8 дней

Фурагин Порошок, таблетки по 0,05 г.

Furaginum Внутрь после еды по 0,1-0,15 - 0,2 г 2 - 3 раза в день в течение 7 - 10 дней; местно раствор 1:13 000 - капли в глаза, для промывания ран, при ожогах и т.д.

Хіноксидин Таблетки по 0,25 г, покрытые оболочкой.

Chinuxydinum Назначают только взрослым и только в стационаре под наблюдением ікаря: 0,25 г 3 раза в день после еды в течение 7-14 дней.

1. Конспект лекций Фармакология
2. История лікознавства и фармакологии
3. 1.2. Факторы, обусловленные лекарственным веществом.
4. 1.3. Факторы, обусловленные организмом
5. 1.4. Влияние окружающей среды на взаимодействие организма и лекарственного вещества.
6. 1.5. Фармакокинетика.
7. 1.5.1. Главные понятия фармакокинетики.
8. 1.5.2. Пути введения лекарственного вещества в организм.
9. 1.5.3. Высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы.
10. 1.5.4. Абсорбция лекарственного вещества в организме.
11. 1.5.5. Распределение лекарственного вещества в органах и тканях.
12. 1.5.6. Биотрансформация лекарственного вещества в организме.
13. 1.5.6.1. Мікросомне окисления.
14. 1.5.6.2. Немікросомне окисления.
15. 1.5.6.3. Реакции конъюгации.
16. 1.5.7. Выведение лекарственного вещества из организма.
17. 1.6. Фармакодинамика.
18. 1.6.1. Виды действия лекарственного вещества.
19. 1.6.2. Побочное действие лекарственных средств.
20. 1.6.3. Молекулярные механизмы первичной фармакологической реакции.
21. 1.6.4. Зависимость фармакологического эффекта от дозы лекарственного вещества.
22. 1.7. Зависимость фармакологического эффекта от лекарственной формы.
23. 1.8. Комбинированное действие лекарственных веществ.
24. 1.9. Несовместимость лекарственных веществ.
25. 1.10. Виды фармакотерапии и выбор лекарственного препарата.
26. 1.11. Средства, влияющие на аферентну иннервацию.
27. 1.11.1. Адсорбирующие средства.
28. 1.11.2. Обволакивающие средства.
29. 1.11.3. Смягчающие средства.
30. 1.11.4. Вяжущие средства.
31. 1.11.5. Средства для местной анестезии.
32. 1.12. Сложные эфиры бензойной кислоты и аминоспиртов.
33. 1.12.1. Сложные эфиры ядрд-аминобензоиновой кислоты.
34. 1.12.2. Замещенные амиды ацетаніліду.
35. 1.12.3. Раздражающие средства.
36. 1.13. Средства, влияющие на еферентну иннервацию (преимущественно на периферические медиаторные системы).
37. 1.2.1. Средства, влияющие на функцию холинергических нервов. 1.2.1. Средства, влияющие на функцию холинергических нервов. 1.2.1.1. Холиномиметические средства прямого действия.
38. 1.2.1.2. Н-холиномиметические средства прямого действия.
39. Оліноміметичні средства непрямого действия.
40. 1.2.1.4. Антихолинергические средства.
41. 1.2.1.4.2. Н-холиноблокирующие средства гангліоблокуючі средства.
42. 1.2.2. Средства, влияющие на адренергічну иннервацию.
43. 1.2.2.1. Симпатомиметическими средства.
44. 1.2.2.1.1. Симпатомиметическими средства прямого действия.
45. 1.2.2.1.2. Симпатомиметическими средства непрямого действия.
46. 1.2.2.2. Антиадренергическим средства.
47. 1.2.2.2.1. Симпатолїтичні средства.
48. 1.2.2.2.2. Адреноблокирующие средства.
49. 1.3. Средства, влияющие на функцию центральной нервной системы.
50. 1.3.1. Средства, угнетающие функцию центральной нервной системы.
51. 1.3.1.2. Снотворные средства.
52. 1.3.1.2.1. Барбитураты и родственные им соединения.
53. 1.3.1.2.2. Производные бензодиазепина.
54. 1.3.1.2.3. Снотворные алифатического ряда.
55. 1.3.1.2.4. Ноотропные средства.
56. 1.3.1.2.5. Снотворные средства разных химических групп.
57. 1.3.1.3. Спирт этиловый.
58. 1.3.1.4. Противосудорожные средства.
59. 1.3.1.5. Анальгетичні средства.
60. 1.3.1.5.1. Наркотические анальгетики.
61. 1.3.1.5.2. Ненаркотические анальгетики.
62. 1.3.1.6. Психотропные лекарственные средства.
63. 1.3.1.6.1. Невролептичні средства.
64. 1.3.1.6.2. Транквилизаторы.
65. 1.3.1.6.3. Седативные средства.
66. 1.3.2. Средства, которые стимулируют функцию центральной нервной системы.
67. 1.3.2.1. Психотропные средства збуджувальної действия.
68. 2.1. Стимуляторы дыхания.
69. 2.2. Противокашлевые средства.
70. 2.3. Отхаркивающие средства.
71. 2.4. Средства, применяемые в случаях бронхиальной обструкции.
72. 2.4.1. Бронхорасширяющие средства
73. 2.4.2.Протиалергічні, десенсибилизирующие средства.
74. 2.5. Средства, применяемые при отеке легких.
75. 3.1. Кардиотонические средства
76. 3.1.1. Сердечные гликозиды.
77. 3.1.2. Неглікозидні (нестероидные) кардиотонические средства.
78. 3.2. Антигипертензивные средства.
79. 3.2.1. Невротропні средства.
80. 3.2.2. Периферические сосудорасширяющие средства.
81. 3.2.3. Антагонисты кальция.
82. 3.2.4. Средства, влияющие на водно-солевой обмен.
83. 3.2.5. Средства, влияющие на ренин-анпотензинову систему
84. 3.2.6. Комбинированные антигипертензивные средства.
85. 3.3. Гипертензивные средства.
86. 3.3.1 Средства, стимулирующие сосудодвигательный центр.
87. 3.3.2. Средства, которые тонизируют центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.
88. 3.3.3. Средства периферического сосудосуживающего и кардиотонического действия.
89. 3.4. Гиполипидемические средства.
90. 3.4.1. Ангиопротекторы непрямого действия.
91. 3.4.2 Ангиопротекторы прямого действия.
92. 3.5 Противоаритмические средства.
93. 3.5.1. Мембраностабілізатори.
94. 3.5.2. Р-адреноблокаторы.
95. 3.5.3. Блокаторы калиевых каналов.
96. 3.5.4. Блокаторы кальциевых каналов.
97. 3.6. Средства, применяемые для лечения больных ишемической болезнью сердца (антиангинальные средства).
98. 3.6.1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и улучшающие его кровоснабжение.
99. 3.6.2. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде.
100. 3.6.3. Средства, которые повышают транспорт кислорода к миокарду.
101. 3.6.4. Средства, повышающие устойчивость миокарда к гипоксии.
102. 3.6.5. Средства, которые назначают больным инфарктом миокарда.
103. 3.7. Средства, регулирующие кровообращение головного мозга.
104. 4.1. Мочегонные средства.
105.

1. Классификация.
2. Сульфаниламиды: определение, классификация, механизм и спектр действия, особенности фармакокинетики; применение, побочное действие.
3. Фармакологическая характеристика производных хинолина (8-оксихинолина и хинолонов разных поколений). Побочные эффекты, применение.
4. Фармакологическая характеристика производных нитрофурана, нитроимидазола и хиноксалина (механизм и спектр действия, побочные эффекты, применение).

Сульфаниламиды.
Классификация.
Строение и механизм действия.
Бактерии не могут усваивать фолиевую кислоту и полагаются на свою способность синтезировать фолат из ПАБК и птеридина. В противоположность, человек не способен синтезировать фолиевую кислоту и получает фолат преимущественно как витамин с пищей. Структура сульфаниламидов похожа на ПАБК, и они конкурируют с этим субстратом за фермент дигидроптероатсинтетазу, что предотвращает синтез бактериальной фолиевой кислоты. Это лишает клетку необходимого кофактора для синтеза пуринов, пиримидинов и аминокислот. Рост бактерий останавливается.

Сульфаниламиды не влияют на бактерий, использующих готовую фолиевую кислоту, а также на клетки млекопитающих.
Антибактериальный спектр.
Сера, включенная в комбинацию сульфометоксазола с триметопримом, бактериостатична. Подавляют рост Грам (-) и Грам (+) микроорганизмов. Активны против отдельных энтеробактерий, хламид и нокардий.
Сульфадиазин в комбинации с ингибитором фолатредуктазы пириметамином эффективен при химиотерапии токсоплазмозов. За исключением комбинации сульфаметоксазол, триметоприм, сульфаниламиды как лекарства первого выбора применяются редко. Есть более мощные антибиотики.
УСТОЙЧИВОСТЬ.
Устойчивость бактерий к сере может возникать при переносе плазмиды или при случайных мутациях. Устойчивость обычно необратимая и может быть обусловлена следующими тремя механизмами:
1. ПОВРЕЖДЕНИЕ ФЕРМЕНТА. Бактериальная дигидроптероатсинтетаза может подвергаться повреждению, приводящему к снижению сродства к серосодержащим лекарствам. Поэтому сульфаниламид становится менее эффективным конкурентом ПАБК.
2. УВЕЛИЧЕНИЕ СКОРОСТИ ИНАКТИВАЦИИ сульфаниламида. Способность бактерий к инактивации сульфаниламида может повышаться.
3. УВЕЛИЧЕНИЕ СКОРОСТИ СИНТЕЗА ПАБК. Образование природного субстрата ПАБК микроорганизмом может повышаться путём селекции или мутации.
ФАРМАКОЛОГИЯ.
1. ВВЕДЕНИЕ. Большинство сульфаниламидов хорошо всасываются после назначения через рот и проникают в ликвор. СУЛЬФОСАЛАЗИН резервирован для лечения хронического воспаления кишечника (например, болезни Крона или язвенного колита), поскольку он не всасывается из ЖКТ. Внутривенно применяемые сульфаниламиды обычно резервируются для больных, которые не способны принимать препараты через рот.
2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ.
А. Сульфаниламиды распределяются в водной фазе организма и хорошо проникают в цереброспинальную жидкость даже при отсутствии воспаления. Проходят и через плацентарный барьер.
В. Частично связываются с альбумином плазмы.
3. МЕТАБОЛИЗМ. Сульфаниламиды ацетилируются. Возможна и глюкуроконъюгация. Метаболиты лишены противомикробной активности, но обладают потенциалом для токсичности. Они выпадают в осадок в моче при нейтральной или кислой рН, вызывая кристалурию (“образование камней”) и, поэтому, потенциально нефротоксичны (рисунок 29.4).
4. ЭКСКРЕЦИЯ. Осуществляется путём клубочковой фильтрации. Т1/2 составляет от 5 до 11 часов. Для сульфадоксина – 7 – 9 дней. Нарушения функции почек вызывает накопление исходного вещества и его метаболитов.
Е. Побочное действие.
1. КРИСТАЛУРИЯ. Нефротоксичность развивается как результат кристалурии. Новые соединения – СУЛЬФИЗОКСАЗОЛ и СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ более растворимы при рН мочи, чем более старые сульфаниламиды (например, СУЛЬФАДИАЗИН) и обладают менее выраженной способностью вызывать кристалурию. Обильное питьё и подщелачивание мочи предотвращает кристалурию.
2. СВЕРХЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ. Лихорадка, эозинофилия, покраснение кожи, ангионевротический отёк встречаются часто при пероральном применении. Глазные капли и специальные препараты для лечения ожогов безопасности. Редко вызывают синдром Стивенса – Джонсона. Это смертельная форма множественной эритемы, обусловленная повреждением кожи и слизистых.
ЖКТ. Тошнота, рвота.
3. НАРУШЕНИЯ КРОВЕТВОРЕНИЯ. Гемолитическая анемия встречается у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Так же встречаются гранулоцитопения и тромбоцитопения.
4. Желтуха. Встречается у новорождённых. Механизм: сульфаниламиды вытесняют билирубин из его центров связывания на сывороточном альбумине и он, в последующем, проникает в ЦНС.
5. УСИЛЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ. Преходящее усиление гипогликемического действия ТОЛБУТАМИДА или антикоагулянтного действия ВАРФАРИНА или БИСГИДРОКСИКУМАРИНА противосудорожных, как результат вытеснения их из центров связывания на альбумине.
6. Фотосенсибилизация.
7. Побочное действие комбинации триметоприм / сульфаметоксазол напоминает таковое сульфаметоксазола за исключением большей частоты развития дефицита фолата.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Сульфаниламиды образуют комплексы с формальдегидом и, поэтому, не должны назначаться больным, получающим МЕТЕНАМИН.
[Примечание. Метенамин в кислой моче высвобождает формальдегид и применяется как антисептик мочевыводящих путей.]

II. Хинолоны.
Старое лекарство – налидиксиновая кислота и новый фторхинолон норфлоксацин предназначены, главным образом, для лечения рецидивирующих инфекции мочевыводящих путей. Они накапливаются в моче и являются антисептиками мочевыводящих путей. Ципрофлоксацин эффективен не только для лечения инфекций мочевыводящих путей, но так же и системных бактериальных инфекций. Хинолоны бактерицидны, но они не эффективны против анаэробов.
А. Механизм действия.
Хинолоны уникально ингибируют удвоение бактериальной ДНК, взаимодействуя с ДНК-гидразой (топоизомераза II) в период роста и размножения бактерий.
[Применчание. Топоизомеразы – ферменты, которые изменяют конфигурацию ДНК без изменения первичной структуры]. Поскольку ДНК-гидраза является отчетливой мишенью для антимикробного лечения, перекрестная устойчивость к другим, более часто используемым противомикробным средствам, редкая.
В. Противомикробный спектр. Бактерицидны к Грам (-), меньше к Грам (+). Не влияют на анаэробов.
Налидиксовая кислота. Эффективна против большинства
грамотрицательных бактерий, которые наиболее часто вызывают инфекции мочевыводящих путей, в то время как большинство грамположительных микроорганизмов устойчивы.
2. Норфлоксацин более сильнодействующий, чем налидиксовая кислота и эффективен против грамотрицательных (включая Pseudomonas aeruginosa) и Грамположительных микроорганизмов. Он полезен в лечении осложненных и не ослажненных инфекций мочевыводящих путей и простатитов.
3. Ципрофлоксацин более сильнодействующий, чем норфлоксацин и обладает сходным противомикробным спектром (рис. 32.2).
Эффективные уровни в плазме достигаются против большинства инфекций. Исключение составляют энтерококковые и пневмококковые инфекции. Ципрофлоксацин особенно полезен для лечения инфекций, вызванных многими устойчивыми бактериями, включая энтеробактерии и Грамотрицательные бациллы.
Ципрофлоксацин – хорошая замена более токсичных лекарств, таких, как аминогликозиды или лекарства, которым требуется парентеральное введение (например, пенициллины расширенного спектра и цефалоспорины).
С. Устойчивость.
1. Налидиксовая кислота. Её клиническая польза ограничена из-за быстро появляющихся устойчивых штаммов. Устойчивость связана с бактериальной хромосомой, а не с плазмидой. Поэтому быстрый перенос устойчивости встречается редко. Устойчивость обусловлена: 1) повреждением ДНК-гидразы или 2) снижением проницаемости лекарства в клетку бактерий.
2. Норфлоксацин и ципрофлоксацин. Низкая частота развития устойчивых микроорганизмов.
Д. Фармакология.
1. Всасывание. Не смотря на структурное сходство, имеются различия в фармакокинетике хинолонов. Налидиксовая кислота и ципрофлоксацин хорошо всасываются после приема через рот, в то время как всасывается только 30 – 40 % оральной дозы норфлоксацина.
2. Распределение. Уровень в плазме свободной налидиксовой кислоты и норфлоксацина достаточен для лечения системных инфекций. Нилидиксовая кислота плохо распределяется в организме, ципрофлоксацин и норфлоксацин хорошо распределяются в тканях и жидкостях тела. Концентрация налидиксовой кислоты в моче в 10 – 20 раз выше, чем в плазме.
3. Метаболизм. Нилидиксовая кислота подвергается метаболизму в более сильнодействующий гидроксилированный продукт – 7-гидроксиналидиксовую кислоту, которая обуславливает её бактерицидное действие. Норфлоксацин и ципрофлоксацин метаболизируется до соединений со слабой противомикробной активностью.
4. Экскреция. Исходное лекарство и его метаболиты экскретируются с мочой. Заболевание почек удлиняют период полужизни каждого лекарства. Норфлоксацин и ципрофлоксацин частично экскретируются с желчью и этот путь чрезвычайно важен при заболеваниях почек.
Е. Нежелательные реакции.
1) Налидиксовая кислота: тошнота, рвота и боли в области живота; мелкоточечная сыпь, фоточувствительность и лихорадка. Функция печени может нарушаться, если лечение продолжается дольше, чем 2 недели. Проблемы с ЦНС: от головной боли и недомогания до расстройств зрения – редкие.
2) Норфлоксацин и ципрофлоксацин. Побочные эффекты, напоминающие таковые налидиксовой кислоты.
1. Проблема со стороны ЦНС: тошнота, головная боль и головокружение. Поэтому, больные с расстройствами со стороны ЦНС должны с осторожностью принимать норфлоксацин и ципрофлоксацин.
2. Нефротоксичность. Кристалурия отмечается у больных, получавших чрезмерные дозы (в 3 – 4 раза выше нормы).
3. Противопоказания. Лекарств необходимо избегать при беременности или детям меньше 8 лет, поскольку токсичность по отношению к хрящам была показана у неполовозрелых экспериментальных животных.
Пефлоксацин. Эффективен против Грам (-) бактерий, но не Грам (-) анаэробов.
Применение: инфекции дыхательных и мочевыводящих путей.
[Примечание: несовместим с хлором, например, с NaCl].
Ломефлоксацин. Наиболее активный фторхинолон. Содержит 2 атома фтора. Противопоказан беременным, кормящим матерям, детям и подросткам.
Офлоксацин. Эффективен против Грам (-) бактерий, устойчивых к большинству антибиотиков и сульфаниламидов. Бактерициден.
Побочное действие. Кроме характерных для других хинолонов, возможна фотосенсибилизация, нарушение восприятия вкуса и запахов.
Взаимодейсвтия. Антациды снижают эффективность офлоксацина.
С. Нитрофуронтоин. Накапливается в моче. Используется для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных кишечной палочкой.
1. Механизм действия. Чувствительные бактерии восстанавливают до активного агента, который ингибирует различные ферменты и повреждает ДНК. Активность выше в мочевой кислоте.
2. Противомикробный спектр. Лекарство бактеристатично. Оно полезно против Escherichia coli, но другие распространенные Грамотрицательные бактерии мочевыводящих путей могут быть устойчивы. Грамположительные кокки чувствительны.
3. Устойчивость. Устойчивость наследственная. Она обусловлена неспособностью восстанавливать нитрогруппу в присутствии кислорода. Устойчивость не развивается во время лечения.
4. Фармакология. Всасывание после приема через рот полное. Лекарство быстро выводится путем клубочковой фильтрации. Наличие лекарства окрашивает мочу в коричневый цвет.
5. Нежелательные эффекты.
А. Расстройства ЖКТ. Эти побочные эффекты включают тошноту, рвоту и понос. Макрокристаллическая форма лучше переносится. Прием с пищей или молоком облегчает эти симптомы.
В. Острые пневмониты. Это серьезные осложнения. Другие лёгочные эффекты такие, как интерстициальный фиброз, могут встречаться у больных при длительном лечении.
С. Неврологические проблемы. Могут развиваться неврологические эффекты, такие, как головная боль, головокружение, нистагм и полиневропатии с демиелинизацией (падающая нога).
Д. Гемолитическая анемия. Лекарство противопоказано больным с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, новорожденным и беременным женщинам.
Окрашивает омочу в коричневый цвет.
Фуразолидон. Применение: инфекции тонкого кишечника, вызванные сальмонеллами, мигеллами, жиардиями.

Механизм действия: метронидазол проникает в микробную клетку, восстанавливается до активных метаболитов, которые: 1) ингибируют синтез ДНК; 2) нарушают строение ДНК. Обладает выраженным действием против простейших и анаэробов. Хорошо всасывается, широко распределяется, проникает в ликвор.
Показания. Анаэробные и смешанные инфекции (вагиниты, энтероколиты, абсцесс мозга, предоперационная подготовка толстого кишечника).
Побочные эффекты: тошнота, понос, стоматит, поражение периферических нервов.
Взаимодействия. Тетурамоподобное действие при приеме с алкоголем.
Производные хиноксалина.

Спектр – широкий.
Применение: тяжелые гнойные инфекции, только в условиях стационара.
Противопоказания: детям.
Побочные эффекты: диспепсии, головокружения, озноб, судороги.


Синтетические противомикробные средства

Сульфаниламидные препараты

Производные хинолона.

Синтетические антибактериальные средства разного химического строения: производные нитрофурана, нитроимидазола и 8 - оксихинолина

Сульфаниламидные препараты

Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими препаратами широкого спектра действия, которые нашли применение в практической медицине.

После открытия в 1935 г. противомикробных свойств стрептоцида к настоящему времени синтезировано и изучено около 6 000 сульфаниламидных веществ. Из них около 40 соединений используется в лечебной практике. Все они имеют общий механизм действия и мало отличаются друг от друга по спектру противомикробной активности. Различия между отдельными препаратами касаются силы и продолжительности действия.

Сульфаниламидные препараты подавляют жизнедеятельность различных кокков (стрептококка, пневмококка, менингококка, гонококка), некоторых палочек (дизентерийной, сибирской язвы, чумы), холерного вибриона, вируса трахомы. Менее чувствительны к сульфаниламидам стафилококки, кишечная палочка и др.

В химическом отношении сульфаниламидные препараты являются слабыми кислотами. Принятые внутрь, они всасываются в основном в желудок и ионизируются в щелочной среде крови и тканей.

Механизм химиотерапевтического действия сульфаниламидов состоит в том, что они препятствуют усвоению микроорганизмами необходимого для их жизнедеятельности вещества - парааминобензойной кислоты (ПАБК). С участием ПАБК в микробной клетке происходит синтез фолиевой кислоты и метионина, которые обеспечивают рост и развитие клеток (факторы роста). Сульфаниламиды имеют структурное сходство с ПАБК и способы задерживать синтез факторов роста, что приводит к нарушению развития микроорганизмов (бактериостатический эффект).

Между ПАБК и сульфаниламидным препаратом существует конкурентный антагонизм, и для проявления противомикробного действия необходимо, чтобы количество сульфаниламида в микробной среде значительно превышало концентрацию ПАБК. Если в среде, окружающей микроорганизмы содержится много ПАБК или фолиевой кислоты (присутствие гноя, продуктов распада тканей, новокаина), то противомикробная активность сульфаниламидов заметно снижается.

Для успешного лечения инфекционных заболеваний необходимо создать в крови больного высокие концентрации сульфаниламидных препаратов. Поэтому лечение назначают с первой повышенной дозы (ударная доза), после которой повторными введениями препарата поддерживают необходимую его концентрацию в течение всего периода лечения. Недостаточные концентрации препарата в крови могут привести к возникновению устойчивых штаммов микроорганизмов. Лечение сульфаниламидные препаратами целесообразно сочетать с некоторыми антибиотиками (пенициллин, эритромицин) и другими противомикробными средствами.

Побочные эффекты сульфаниламидов могут проявляться аллергическими реакциями (зуд, сыпь, крапивница) и лейкопенией.

При кислой реакции мочи некоторые сульфаниламиды выпадают в осадок и могут вызывать закупорку мочевыводящих путей. Назначение обильного питья (лучше щелочного) уменьшает или предупреждает осложнение со стороны почек.

По продолжительности действия сульфаниламидные препараты можно разделить на три группы:

1) препараты кратковременного действия (стрептоцид, норсульфазол, сульфацил, этазол, уросульфан, сульфадимезин; их назначают 4 - 6 раз в сутки);

2) средней продолжительности действия (сульфазин; его назначают 2 раза в сутки);

3) длительного действия (сульфапиридазин, сульфадиметоксин и др.; их назначают 1 раз в сутки);

4) препарат сверхдлительного действия (сульфален; около 1 нед.)

Препараты, хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и обеспечивающие стойкие концентрации в крови (сульфадимезин, норсульфазол, препараты длительного действия), показаны для лечения пневмоний, менингита, гонореи, сепсиса и других заболеваний.

Сульфаниламиды, которые медленно и плохо всасываются и создают высокие концентрации в кишечнике (фталазол, фтазин, сульгин и др.) показаны для лечения кишечных инфекций: дизентерий, энтероколитов и др.

Препараты, которые быстро выделяются почками в неизмененном виде (уросульфан, этазол, сульфацил и др.) назначают при урологических заболеваниях.

Назначение сульфаниламидов противопоказано при тяжелых заболеваниях кроветворных органов, при аллергических заболеваниях, повышенной чувствительности к сульфаниламиду, при беременности (возможно тератогенное действие).

Сочетание некоторых сульфаниламидов с триметопримом в одной лекарственной форме позволило создать весьма эффективные противомикробные препараты: бактрим (бисептол), сульфатон, лидаприм и др. Бактрим выпускается в таблетках, содержащих сульфаметоксазол и триметоприм. Каждый из них в отдельности оказывает бактериостатическое действие, а в сочетании обеспечивают сильную бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, включая устойчивых к сульфаниламидным препаратам.

Бактрим наиболее эффективен при инфекциях органов дыхания, мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, септицемии и других инфекционных заболеваниях.

При использовании этих препаратов возможны побочные явления: тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, лейкопения и агранулоцитоз. Противопоказания: повышенная чувствительность к сульфаниламидам, заболевания кроветворной системы, беременность, нарушения функции почек и печени.

Препараты:

Стрептоцид (Streptocidum)

Назначают внутрь по 0,5 - 1,0 г 4 - 6 раз в день.

Высшие дозы: разовая - 2,0 г, суточная - ?,0г.

Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,3 и 0,5 г.

Норсульфазол (Norsulfazolum)

Назначают внутрь по 0,5 - 10 г. 4 -6 раз в сутки. Внутривенно вводят раствор (5-10%) норсульфазола-натрия из расчета 0,5 -1,2 г на вливание.

Высшие дозы: разовая - 2,0 г., суточная - 7,0 г.

Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре.

Сульфадимезин (Sulfadimezinum)

Назначают внутрь по 1,0 г 3-4 раза в день.

Высшие дозы: разовая - 2,0 г, суточная 7,0 г.

Хранение: список Б; в защищеном от света месте.

Уросульфан (Urosulfanum)

Назначают внутрь по 0,5 - 1,0 г 3 - 5 раз в день.

Высшие дозы: разовая - 2 г, суточные - 7 г.

Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре.

Фталазол (Phthalazolum)

Назначают внутрь по 1 - 2 г 3 - 4 раза в день.

Высшие дозы: разовая - 2,0 г, суточная - 7,0 г.

Формы выпуска: порошок. Таблетки по 0.5 г.

Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре.

Сульфацил - натрий (Sulfacylum - natrium)

Назначают внутрь по 0,5 - 1 г 3 - 5 раз в день. В глазной практике применяется в виде 10-2--3-% растворов или мазей.

Высшие дозы: разовая - 2 г, суточная - 7 г.

Формы выпуска: порошок.

Хранение: список Б.

Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxinum)

Назначают внутрь по 1 - 2 г 1 раз в сутки.

Форма выпуска: порошок и таблетки по 0,2 и 0,5 г.

Бактрим (Dfctrim)

Синоним: бисептол.

Формы выпуска: таблетки.

Примеры рецептов

Rp. Tab. Streptocidi 0,5 N 10

D.S.Принимать по 2 таблетки 4 - 6 раз в день

Rp.: Sol. Norsulfazoli - natrii 5% - 20 ml

D.S. Вводить внутривенно по 10 ьд 1 - 2 раза в сутки

Rp.: Ung. Sulfacyli - natrii 30% - 10,0

D.S. Глазная мазь. Закладывать за нижнее веко 2 - 3 раза в день

Rp.: Sol. Sulfacyli - natrii 20% - 5 ml

D.S. Глазные капли. Применять по 2 капли 3 раза в день.

Rp.: Tab. Urosulfani 0,5 N 30

D.S. Принимать по 2 таблетки 3 раза в день

Производные хинолона

К производным хинолона относится кислота налидиксовая (невиграмон, неграм). Эффективна при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Применяют главным образом при инфекциях мочевых путей. Может применяться при энтероколитах, холециститах и других заболеваниях, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами. В том числе устойчивыми к другим антибактериальным препаратам. Назначают внутрь по 0,5 - 1 г 3 - 4 раза в день. При применении препарата возможны тошнота, рвота, понос, головные боли, аллергические реакции. Препарат противопоказан при нарушении функции печени, почек, в первые 3 мес. Беременности и детям в возрасте до 2 лет.

В последнее время большое внимание привлекли фторхинолоны - производные хинолона, содержащие в структуре атомы фтора. Синтезировано значительное количество таких препаратов: ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин. Они являются высокоактивными антибактериальными средствами широкого спектра действия. Оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии, в том числе на гонококки, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, энтеробактер, гемофильную палочку, синегнойную палочку, микоплазмы, хламидии. В отношении грамположительных бактерий менее активны. Они нарушают репликацию ДНК и образование РНК. Фторхинолоны хорошо всасываются из жкт. Проникают в большинство тканей. Применяются при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, жкт. Привыкание к фторхинолонам развивается относительно медленно. Из побочных эффектов отмечаются диспептические нарушения, кожные высыпания, аллергические реакции, головная боль, бессонница, фотосенсибилизация. Противопоказаны беременным и кормящим, а также пациентам в возрасте до 18 лет.

Одно из важных направлений в создании новых фторхинолонов - повышение противомикробного действия на грамположительные бактерии, в частности на пневмококки. К числу таких препаратов относится моксифлоксацин, левофлоксацин. Кроме того, эти препараты активны против хламидий, микоплазм, уреаплазм, анаэробов. Препараты назначают 1 раз в сутки, они эффективны при энтеральном введении. Весьма эффективны в отношении возбудителей инфекций ВДП, активны даже в отношении микобактерий туберкулеза.

Офлоксацин (Ofloxacinum)

Назначают внутрь по 0,2 г 2 раза в день.

Формы выпуска: таблетки по 0,2 г.

Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Внутрь и в/в 0,125-0,75 г.

Формы выпуска: таблетки по 0,25; 0,5 и 0,75г; 0,2% р-р для инфузий по 50 и 100 мл; 1% р-р в ампулах по 10 мл (для разведения).

Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Внутрь 0,4 г.

Формы выпуска: таблетки по 0,4г

Синтетические антибактериальные средства: производные, нитрофурана, нитроимидазола и 8 - оксихинолина

К производным нитрофурана относятся фурацилин, фуразолидон и др.

Фурацилин оказывает действие на многие грамположительные и грамотрицательные микробы. Его применяют наружно в растворах (0,02%) и мазях (0,2%) для лечения и профилактики гнойно-воспалительных процессов: промывания ран, язв, при ожогах, в глазной практике и т.п. Внутрь назначают для лечения бактериальной дизентерии. Фурацилин при местном применении не вызывает раздражения тканей и способствует заживлению ран.

При приеме внутрь иногда отмечаются тошнота, рвота, головокружение, аллергические реакции. При нарушении функции почек фурацилин внутрь не назначают.

Для лечения инфекции мочевыводящих путей среди производных нитрофурана используются фурадонин и фурагин. Назначают их внутрь, всасываются довольно быстро и выделяются в значительном количестве почками, создавая необходимые концентрации для проявления бактериостатического и бактерицидного действия в мочевыводящих путях.

Фуразолидон в сравнении с фурацилином менее токсичен и более активен в отношении кишечной палочки, возбудителя бактериальной дизентерии, брюшного тифа, пищевых токсикоинфекций. Кроме того, фуразолидон активен в отношении лямблий и трихомонад. Применяют фуразолин внутрь для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта, лямблиозных холециститов и трихомониаза. Из побочных эффектов иногда наблюдаются диспепсические расстройства и аллергические реакции.

К производным нитроимидазола относятся метронидазол и тинидазол.

Метронидазол (Трихопол) - широко применяют для лечения трихомоноза, лямблиоза, амебиоза и других заболеваниях, вызванных простейшими. В последнее время обнаружена высокая эффективность метронидазола в отношении Helicobacter pylori при язве желудка. Назначают внутрь, парентерально и в виде свечей.

Побочные явления: тошнота, рвота, понос, головная боль.

Противопоказания: беременность, кормление грудью, нарушение кроветворения. Несовместим с приемом алкогольных напитков.

Тинидазол (Tinidazole). По структуре, показаниям и противопоказаниям близок к метронидазолу. Оба препарата выпускаются в таблетках. Хранение: список Б.

Нитроксолин (5 - НОК) оказывает антибактериальное действие на грамположительные, грамотрицательные микробы, а также в отношении некоторых грибов. В отличие от других производных 8-оксихинолина 5-НОК быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизменном виде через почки. Применяется при инфекциях мочевыводящих путей.

Интестопан применяют при острых и хронических энтероколитах, амебной и бациллярной дизентерии.

Хиниофон (ятрен) применяют внутрь главным образом при амебной дизентерии. Иногда назначают его внутримышечно при ревматизме.

Препараты …

Фурацилин (Furacilinum)

Применяют наружно в виде 0,02 водного раствора, 0,066% спиртового раствора и 0,2% мази.

Внутрь назначают по 0,1 г 4-5 раз в сутки.

Высшие дозы внутрь: разовая - 0,1 г, суточная - 0,5 г.

Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,1 г.

Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

Фуразолидон

Применяют внутрь по 0,1 - 0,15 г 3-4 раза в день. Наружно применяют растворы 1:25 000.

Высшие дозы внутрь: разовая - 0,2 г, суточная - 0,8 г.

Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,05 г.

Хранение: список Б; в защищенном отсвета месте.

Нитроксолин (Nitro, добавлен 25.02.2014

Механизм действия сульфаниламидов; преимущества их применения: малая токсичность, низкие цены, бактериостатический противомикробный эффект. Назначение, побочные действия и противопоказания производных нитрофурана, оксихинолина и тиосемикарбазона.

презентация , добавлен 02.11.2014

Принципы рациональной химиотерапии, а также основные факторы, влияющие на выбор лекарственных средств: антибиотиков, сульфаниламидные и антибактериальные средства разного химического строения, противосифилитические. Биосинтетические пенициллины.

презентация , добавлен 25.10.2014

Лекарственные средства для коррекции нарушений функций репродуктивной системы. Препараты женских и мужских половых гормонов и их синтетические аналоги. Классификация препаратов половых гормонов. Форма выпуска и механизм действия гормональных препаратов.

презентация , добавлен 15.03.2015

Общая характеристика седативных препаратов, их классификация и механизм действия. Основные показания к применению, побочное действие и противопоказания. Производные бензодиазепина, препараты с антиневротическим действием, группа комбинированных средств.

презентация , добавлен 28.04.2012

Классификация сульфаниламидных препаратов. Реакции, обусловленные ароматической аминогруппой. Физико-химические методы идентификации. Нитритометрия, нейтрализация, неводное титрование, ацидиметрия, йодхлорметрия, броматометрия. Испытания на чистоту.

курсовая работа , добавлен 01.07.2014

п-Аминофенол, п-Аминобензойная и п-Аминосалициловая кислоты, их производные. Свойства парацетамола и особенности его применения. Анестезин и новокаин и сила их анестезирующего действия. Спектр противомикробного действия сульфаниламида (стрептоцида).

презентация , добавлен 19.05.2015

Изучение лекарственных препаратов под общим названием "антибиотики". Антибактериальные химиотерапевтические средства. История открытия антибиотиков, механизм их действия и классификация. Особенности применения антибиотиков и их побочные действия.

курсовая работа , добавлен 16.10.2014

Методы использования ингаляционных средств для наркоза. Клиническое применение сульфаниламидных препаратов, нейролепсии и анальгезии. Значение ингаляционной анестезии в ветеринарной медицине. Применение методов обезболивания в хирургической практике.

реферат , добавлен 10.04.2014

Бурное развитие химии полимеров в середине XX века. Требования к современному хирургическому шовному материалу. Синтетические полимерные бинты. Протезирование клапанов сердца. Синтетические суставы, кости и кожа. Синтетические сосудистые протезы.

Частично эффект обусловлен блокадой полимеризации, а следовательно, подавлением синтеза ДНК в чувствительных бактериальных клетках. Применяют эти препараты, главным образом, при инфекционных заболеваниях мочевых путей, ЖКТ и др.

Классификация:

1. Сульфаниламиды.

2. Производные хинолона.

3. Производные нитрофурана.

4. Производные 8-оксихинолина.

5. Производные хиноксалина.

6. Оксазолидиноны.

Сульфаниламиды. Механизм действия. Классификация и характеристика. Основные принципы терапии сульфаниламидными препаратами.

Сульфаниламиды можно рассматривать как производные амида сульфаниловой кислоты.

На микроорганизмы сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Механизм бактериостатического действия сульфаниламидов заключается в том, что эти вещества, имея структурное сходство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), конкурируют с ней в процессе синтеза фолиевой кислоты, являющейся фактором роста микроорганизмов.

Сульфаниламиды конкурентно ингибируют дигидроптероатсинтетазу, а также препятствуют включению парааминобензойной кислоты в дигидрофолиевую. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате этого подавляется синтез нуклеиновых кислот, что приводит к торможению роста и размножения м/о.

Длительное применение приводит к резистентности м/о. Сульфаниламиды сохранили свою активность в отношении нокардии, токсоплазм, хламидии, актиномецетов.

Классификация:

1 – для резорбтивного действия (хорошо всасываются из ЖКТ, распределяются по всем тканям, проходят через ГЭБ, плаценту, депонируются)

Короткого действия (<10ч) – сульфаниламид, стрептоцид, сульфатиазол, этазол, уросульфан, сульфадимедин.

Среднего действия (10-24ч) – сульфадиазин, сульфазин, сульфаметоксазол

Длительного действия (24-48ч) – сульфамонометоксин

Сверхдлительного действия (более 48ч) – сульфаметоксипиразин, сульфален

Основной путь превращения сульфаниламидов в организме - ацетилирование, происходящее в печени. Степень ацетилирования для разных препаратов неодинакова. Ацетилированные метаболиты фармакологически неактивны. Растворимость ацетилированных метаболитов значительно хуже, чем исходных сульфаниламидов, что может приводить к образованию в моче кристаллов (кристаллурии). Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты преимущественно почками.

2 – сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасываются из жкт и создают высокие концентрации в просвете кишечника) – фталилсульфатиазол (фталазол), сульфагуанидин (сульгин).


Для лечения или профилактики кишечных инфекций (дизентерия, энтероколиты), назначают вместе с хорошо всасывающимися препаратами (этазол). Следует назначать витамины группы В, т.к. подавляется рост кишечной палочки, которая учавствует в синтезе этих витаминов.

3 – для местного применения – сульфацетамид (альбуцид), сульфадиазин серебра, сульфотиазол серебра (аргосульфан)

4 – комбинированные препараты сульфаниламида и салициловой кислоты – сульфосалазин, салазодин, салазодиметоксин

5 – комбинированные препараты сульфаниламида с триметопримом – котримазол (бактрим, бисептол), лидаприм, сульфатон, потесептил.

Применяются при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Хорошо проникают через ГЭБ. Выводятся мочой. Применяют при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, хирургических и раневых инфекциях.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, зуд, синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла

Гематологические реакции : лейкопения, агранулоцитоз, гипопластическая анемия, тромбоцитопения.

Печень : гепатит, токсическая дистрофия.

ЦНС : головная боль, головокружение, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия.

ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.

Почки: кристаллурия, гематурия, некроз канальцев.

Щитовидная железа : нарушение функции, зоб.

Показания

Нокардиоз, Токсоплазмоз, Малярия, Профилактика чумы, Ожоги. Трофические язвы. Пролежни.

Противопоказания

Аллергические реакции на сульфаниламидные препараты. Не следует применять у детей до 2 мес. Исключение - врожденный токсоплазмоз. Почечная недостаточность. Тяжелые нарушения функции печени.

Сульфаниламиды оказывают на микроорганизмы бактериостатическое действие. Механизмы действия синтетических противомикробных препаратов представлены на рис. 8.2.

Имея структурное сходство с парааминобензойной кислотой (ПАБК), сульфаниламиды оказываются ее конкурентными антагонистами, замещая ПАБК в процессе синтеза фолиевой кислоты, необходимой для синтеза нуклеиновых кислот, являющихся основой размножения и развития любых клеток. Клетки человека сами не синтезируют фолиевую кислоту, поэтому практически не чувствительны к действию сульфаниламидов. В средах с высоким содержанием ПАБК (кровь, гной) антибактериальная активность сульфаниламидов снижается. Действие сульфаниламидов снижается при совместном применении с препаратами, при распаде которых выделяется ПАБК (новокаин), при сочетании с фолиевой кислотой или веществами, участвующими в ее синтезе (метионин).

Рис. 8.2.

Усиливает эффект сульфаниламидов триметоприм, препятствующий образованию фолиновой кислоты из фолиевой. При одновременном назначении триметоприма и сульфаниламидов процессы биосинтеза нуклеиновых кислот в микроорганизмах блокируются одновременно в двух стадиях (стадии образования фолиевой и фолиниевой кислот). При одновременном применении триметоприма с сульфаниламидами замедляется развитие устойчивости микроорганизмов к сульфаниламидам. Комбинированные препараты (бактрим, бисептол, гросептол, септрим, суметролим и др.) имеют более широкий спектр действия, действуют бактерицидно, активны в отношении микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам.

Короткодействующий сульфаниламид – стрептоцид. Сульфаниламиды длительного действия – сульфален, сульфадиметоксин, сульфапиридазин – хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Комбинированные препараты, содержащие триметоприм, могут быть использованы при пневмониях, сепсисе, менингитах, гонорее. Они применяются при гнойных инфекциях (ангины, фурункулез, абсцессы, отиты, синуситы), для профилактики и лечения раневых инфекций.

Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из Ж КТ (фталазол , сульгин, фтазин ) используют только для терапии желудочно-кишечных инфекций, вызванных чувствительной к сульфаниламидам микрофлорой: бактериальная дизентерия, гастроэнтериты, пищевые токсикоинфекции.

Антибактериальные средства для местного применения – сульфазин серебра ("Фламмазин") – эффективны при лечении инфицированных ожогов и других поражений кожи, вызванных Гр+ и Гр- микроорганизмами. Сульфацил-натрий ("Альбуцид") применяется в офтальмологии в виде глазных капель при бактериальных поражениях конъюнктивы – острых конъюнктивитах.

Побочные эффекты сульфаниламидов проявляются аллергическими реакциями (чаще всего зудом, крапивницей), диспепсическими явлениями, нарушениями функций почек. Сульфаниламиды и продукты их превращений в организме при выделении через почки могут выпадать в виде кристаллов и вызывать кристаллурию. Возникновению ее способствует кислая реакция мочи, так как в кислой среде растворимость сульфаниламидов значительно уменьшается. Для предотвращения кристаллурии больным рекомендуется обильное щелочное питье (щелочные минеральные воды – боржоми и др., растворы гидрокарбоната натрия). Сульфаниламиды могут иногда вызывать также анемию, лейкопению, невриты.

Фторхинолоны – группа лекарственных веществ, обладающих выраженной противомикробной активностью. Ципрофлоксацин ("Сифлокс", "Ципробай"), пефлоксацин ("Абактал"), офлоксацин ("Таривид"), норфлоксацин ("Нороксин"), ломефлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин , ситафлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин обладают широким спектром действия. Механизм действия связан с подавлением бактериальной ДНК-гиразы. Препараты этой группы активны в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Чувствительны к действию фторхинолонов Гр палочки: энтеробактерии, кампилобактерии, эшерихии, сальмонеллы, серрации, морганеллы, шигеллы, вибрионы, протей (в том числе мирабельный и вульгарный), клебсиеллы, синегнойная палочка, гемофильная палочка инфлюэнцы, моракселла катарралис, пастереллы, бруцеллы, нейссерии, все виды стафилококков.

Препараты I поколения проявляют активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов (в том числе множественно-резистентных) и золотистого стафилококка. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза и лепры. Недостатком препаратов I поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов.

Фторхинолоны II и III поколений по действию на грамотрицательные микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) не уступают препаратам I поколения. Левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин и ситафлоксацин отличаются повышенным сродством к топоизомеразе грамположительных бактерий и, как следствие, большей антибактериальной активностью, поэтому их выделяют в группу "респираторных фторхинолонов".

Препараты III поколения эффективны в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе устойчивых к действию фторхинолонов I поколения. По активности по отношению к грамотрицательным аэробным микроорганизмам они уступают ципрофлоксацину. Гатифлоксацин рассматривается как перспективный препарат для включения в комбинированную терапию туберкулеза. Все фторхинолоны устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных и грамположительных бактерий, но на метициллинрезистентные стафилококки действуют только тровафлоксацин и моксифлоксацин. Устойчивы к действию фторхинолонов грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших. Имеются сведения, что фторхинолоны обладают иммуномодулирующим эффектом, повышают фагоцитарную активность нейтрофилов.

Они применяются при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, острой неосложненной гонорее, тяжелых инфекциях дыхательной системы и остеомиелите.

Препараты хорошо проникают в костную ткань, поэтому у детей до завершения формирования скелета не используются. Аллергические реакции, побочные действия со стороны ЖКТ и печени, ЦНС, сердечнососудистой, кроветворной систем ограничивают применение этой группы препаратов.

Дозы и побочные эффекты синтетических противомикробных средств представлены в табл. 8.5.

Таблица 8.5

Синтетические противомикробные средства: дозы и побочные эффекты

Препарат

Дозы для взрослых

Побочные эффекты

Фторхинолоны

Пефлоксацин
  • 400 мг внутрь
  • 1 раз/сут

Необходимость отмены у 2,6%; тошнота (3,7%), диарея (1,4%), головная боль (3,2%), головокружение (2,3%), бессонница, возбуждение, фотосенсибилизация (2,4%)

Ципрофлоксацин
  • 250–500 мг внутрь 2 раза/сут;
  • 250–500 мг в/в каждые 12 ч

Всего у 11%; необходимость отмены у 4%; тошнота (3%), диарея (1%), бессонница (3%), головная боль (1%), головокружение (1%); редко (у 1%); артралгия, сыпь, синдром Стивенса – Джонсона, повышение АсАТ, эозинофилия, гематурия; в опытах на животных – артронатия

Левофлоксацин

250 мг внутрь 1 раз/ сут

Необходимость отмены у 3,5%; дисфункция ЖКТ (1,5%); тошнота, диарея, рвота, боль в животе; неврологические нарушения (0,4%); головная боль, возбуждение, бессонница, кошмарные сновидения, психоз (крайне редко); гиперчувствительность (0,6%): сыпь, отек Квинке; артралгия (менее 1%), интерстициальный нефрит (менее 1%), повышение АсАТ (1,7%), ЩФ (0,8%), креатинина (1,1%), лейкопения (0,4%); при осно́вной реакции мочи в дозе > 1 г/сут вызывает кристаллоурию (30%); в исследованиях на животных вызывает повреждение хрящей и артропатию

Препараты разных групп

Триметоприм/сульфаметоксазол

Внутрь (инфекции мочевыводящих путей, средний отит): 160/800 мг 2 раза/сут;

Теоретически возможны все побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов, хотя многие из них пока не наблюдались. Всего у 10–33%. Сыпь (пятнисто-папулезная, кореподобная, крапивница); дисфункция

В/в: 8 мг/кг/сут каждые 6 или 12 ч; при шигеллезе – 2,5 мг/ кг каждые 6 ч (инфузия GO–90 мин)

ЖКТ (3%): тошнота, рвота, диарея, глоссит, черный язык, желтуха (редко); головная боль, депрессия, галлюцинации (редко), почечная недостаточность, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз

Уросептики – антибактериальные лекарства, которые создают достаточную концентрацию действующих веществ в моче и тканях мочеполовой системы. Уросептики хороню всасываются из пищеварительного тракта, в неизменном виде выделяются через почки, накапливаясь в моче в значительном количестве, в связи с этим используются для лечения инфекционных поражений мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит). Характеристика уросептиков по противопоказаниям и побочным эффектам приведена в табл. 8.6.

Таблица 8.6

Сравнительная характеристика уросептиков

Препарат

Противопоказания

Побочные эффекты

Препараты группы хинолонов

Налидиксовая кислота ("Невиграмон")

Нарушение функций печени и почек, атеросклероз, беременность, возраст до двух лет

Диспептические расстройства, головная боль, головокружение, аллергии

Пипемидиновая кислота ("Палин")

Нарушение функции печени, почек, беременность, детский возраст

Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции в виде сыпи

Нитроксолин (5-нок)

Повышенная чувствительность к препаратам хинолинового ряда, нарушение функции печени, почек, катаракта, полиневрит, беременность

Диспептические расстройства, аллергические поражения кожи, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, холестаз, диарея, аллергии, нарушение кроветворения, фотосенсибилизация, диспептические расстройства, иодизм (насморк, кашель, кожная сыпь, боли в суставах)

Производные нитрофурана

Нитрофурантоин ("Апонитрофурантоин", "Фурадонин")

Нарушение функции печени и почек, недостаточность глюкозо-6- фосфат дегидрогеназы, беременность, дети до 1 мес., повышенная чувствительность

Аллергические реакции, полиневриты

Производные сульфаниламида в сочетании с триметопримом, ко-тримоксазол ("Бисептол")

Выраженные нарушения функции печени, почек, дефицит фолиевой кислоты, беременность

Тошнота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, анемия

Растительные уросептики

Почки, экстракт листьев, листья березы; листья толокнянки обыкновенной;

трава хвоща полевого и золотарника канадского; корневища с корнями эхинацеи пурпурной; корни солодки (корень лакричника)

Отеки при почечной недостаточности или сердечной недостаточности
Похожие статьи
Обсуждают:
Контакты О проекте и редакции Реклама на сайте Карта сайта

© 2024 dvezhizni.ru. Медицинский портал.